La piccola Emily Elizabeth riceve come regalo da uno stravagante e magico signore, un piccolo cucciolo di cane rosso, che immediatamente conquista il suo cuore.
Ma Emily non avrebbe mai pensato che il cucciolo Clifford, al suo risveglio, si potesse trasformare in un gigantesco cane da caccia di oltre tre metri, capace di mettere a soqquadro il suo piccolo appartamento di New York. Mentre sua mamma è fuori città per lavoro, Emily e il suo divertente ma impulsivo zio Casey si troveranno ad affrontare una gigantesca avventura in giro per la Grande Mela.